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Dabrafenib e Trametinib neoadiuvante più adiuvante rispetto allo standard di cura nei pazienti con melanoma chirurgicamente resecabile ad alto rischio

La doppia inibizione BRAF e MEK produce una risposta in un gran numero di pazienti con melanoma BRAF-mutato in stadio IV.
Lo standard di cura per i pazienti con melanoma in stadio clinico III è la chirurgia iniziale e la considerazione della terapia adiuvante, che è insufficiente per curare la maggior parte dei pazienti.
La terapia mirata neoadiuvante con inibitori BRAF e MEK come Dabrafenib ( Tafinlar ) e Trametinib ( Mekinist ) potrebbe fornire un beneficio clinico in questa popolazione ad alto rischio.

È stato intrapreso uno studio monocentrico, in aperto, randomizzato di fase 2 presso la University of Texas MD Anderson Cancer Center ( Houston, USA ).
I partecipanti eleggibili erano pazienti adulti di età a partire da 18 anni con melanoma in stadio clinico III o stadio IV oligometastatico clinicamente resecabile o confermato dal punto di vista istologico o citologico BRAF V600E-mutato o BRAF V600K-mutato ( cioè, Val600Glu o Val600Lys ).

I pazienti eleggibili dovevano avere un ECOG performance status di 0 o 1, una aspettativa di vita superiore a 3 anni e nessuna precedente esposizione agli inibitori BRAF o MEK.
I criteri di esclusione includevano metastasi a carico di ossa, cervello o altri siti in cui era in dubbio la completa escissione chirurgica.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a intervento chirurgico iniziale e considerazione della terapia adiuvante ( gruppo standard di cura ) o a Dabrafenib e Trametinib neoadiuvante più adiuvante ( 8 settimane di Dabrafenib orale neoadiuvante 150 mg due volte al giorno e Trametinib orale 2 mg al giorno seguito da intervento chirurgico, poi fino a 44 settimane di Dabrafenib più Trametinib adiuvante a partire da 1 settimana dopo l'intervento chirurgico per un totale di 52 settimane di trattamento ).

I pazienti sono stati stratificati in base allo stadio della malattia.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi, cioè pazienti vivi senza progressione della malattia, a 12 mesi nella popolazione intent-to-treat.

Tra il 2014 e il 2016 sono stati assegnati casualmente 7 pazienti al trattamento standard e 14 a Dabrafenib e Trametinib neoadiuvante più adiuvante.

Lo studio è stato interrotto precocemente dopo una analisi provvisoria prespecificata sulla sicurezza effettuata dopo che un quarto dei partecipanti aveva accumulato una sopravvivenza libera da eventi significativamente più lunga con Dabrafenib e Trametinib neoadiuvante più adiuvante rispetto allo standard di cura.

Dopo un follow-up mediano di 18.6 mesi, un numero significativamente maggiore di pazienti che ricevevano Dabrafenib e Trametinib neoadiuvante più adiuvante era vivo senza progressione della malattia rispetto a quelli che ricevevano lo standard di cura ( 10 su 14 pazienti, 71%, vs nessuno su 7 del gruppo standard di cura; la sopravvivenza mediana libera da eventi è stata 19.7 mesi vs 2.9 mesi; P minore di 0.0001 ).

Dabrafenib e Trametinib neoadiuvante più adiuvante sono risultati ben tollerati senza eventi avversi di grado 4 o decessi correlati al trattamento.
Gli eventi avversi più comuni nel gruppo Dabrafenib e Trametinib neoadiuvante più adiuvante sono stati tossicità di grado 1-2 che hanno incluso brividi ( 12 pazienti, 92% ), mal di testa ( 12, 92% ) e piressia ( 10, 77% ) .
L'evento avverso di grado 3 più comune è stata la diarrea ( 2 pazienti, 15% ).

Dabrafenib e Trametinib neoadiuvante più adiuvante hanno significativamente migliorato la sopravvivenza libera da eventi rispetto allo standard di cura nei pazienti con melanoma in stadio clinico III-IV ad alto rischio e chirurgicamente resecabile.
Sebbene lo studio sia terminato precocemente, limitando la generalizzabilità dei risultati, i risultati supportano ulteriori indagini sugli approcci neoadiuvanti in questa malattia. ( Xagena2018 )

Amaria RN et al, Lancet Oncol 2018; 19: 181-193

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